Nel 1454 la corte dei Ventimiglia si trasferisce da Geraci Siculo a Castelbuono portando con sé un bene prezioso: la Sacra Reliquia del Teschio di Sant’Anna. Ha inizio così un legame indissolubile con il popolo castelbuonese che proclama la Santa, madre di Maria, Patrona del paese.
La sezione di Arte Sacra testimonia questa profonda devozione attraverso il cosiddetto “tesoro di Sant’Anna”: ori, argenti, oggetti di fede e devozione plurisecolare. Tra le opere della collezione il paliotto seicentesco ricamato con fili d’oro e d’argento e coralli, la statua di alabastro di San Giorgio e il drago, e altri manufatti liturgici. fa parte della preziosa collezione anche il reliquiario argenteo che custodisce il Teschio di Sant’Anna, conservato nella Cappella Palatina, commissionato nel 1521 da Isabella Moncada.